《自然》重磅突破！雙重效應殺滅癌細胞，全新候選藥物攻克「不可成藥」標靶

نشر بتاريخ 2023-10-07 05:05:33

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近年來，以PD-1抑制劑為代表的腫瘤免疫療法開闢了癌症治療的全新道路。但我們也看到，能從免疫治療中持續受益的患者只是少數，多數癌症患者或者是對治療無應答，或者是很容易產生抗藥性。如何提升腫瘤免疫療法的適用範圍，從而造福更廣泛的患者，成為目前的一大難題。

現在，Broad研究所、麻州總醫院與艾伯維（AbbVie）公司的科學家領銜，在一篇最新《自然》（Nature）論文中帶來了重磅突破。聯合研究團隊發現了一種名為ABBV-CLS-484（簡稱AC484）的全新小分子候選藥物。

與現有免疫療法不同的是，該分子能同時針對腫瘤與免疫細胞，在增強腫瘤對免疫攻擊敏感性的同時，提高抗腫瘤免疫細胞的活性。這種首次發現的雙重作用機制在小鼠實驗中有效減緩腫瘤生長，提升個體的存活率。目前，針對該分子的1期臨床試驗已經在進行中。

AC484標靶的是PTPN2和PTPN1蛋白的活性位點，透過阻斷這兩種蛋白來發揮作用。PTPN2和PTPN1蛋白的正常生理功能是阻斷細胞感知活化免疫細胞的訊號的能力。而這兩種蛋白在腫瘤治療中的作用，要從2017年的一篇《自然》論文說起。

在6年前的那篇論文中，最新研究的共同通訊作者Robert Manguso教授和當時任職於Dana-Farber癌症研究所的Nicholas Haining教授等人，威而鋼Viagra 犀利士Cialis 迪拜Turboman特勃賽倍達Spedra 德國愛神centos 威而鋼口溶片德國樂威壯黃金偉哥Viagra

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▲ AC484的發現（圖片來源：參考資料[1]）

研究團隊對PTPN2寄予厚望的另一個理由是PTPN2在T細胞中高表現。先前的研究已經證明，敲除PTPN2有助於活化T細胞，從而更有效地抑制腫瘤細胞的生長。

PTPN2和另一個密切相關的基因PTPN1都能編碼磷酸酶，抑制重要的免疫路徑JAK-STAT中的訊號傳導。由此，研究人員揭示PTPN2/ PTPN1基因可能是極具前景的腫瘤免疫治療標靶。

然而，製藥業始終受限於難以生產與這些磷酸酶活性位點結合的抑制劑。這是因為它們具有很強的電荷，因此與其結合的藥物分子也必須帶高電荷。這時，這些分子就很難穿過細胞膜進入細胞。

圖片來源：123RF

在最新研究中，艾伯維和Calico Life Sciences合作，他們解決了這個長期存在的難題。作者設計出一個能進入細胞並與PTPN2和PTPN1磷酸酶結合的小分子，即AC484。

「尋找靶向磷酸酶藥物活性位點的口服生物可利用小分子療法，是一項重大挑戰。事實上，先前製藥業以活性位點磷酸酶抑制劑為標靶的研究並不成功，因此人們通常會認為，這是一種'不可成藥'靶點，”論文共同通訊作者Philip Kym博士補充道，“看到聯合團隊的工作成功找到'first-in-class'臨床候選藥物，非常令人興奮。 ”

研究团队随后在荷瘤小鼠体内对AC484进行了测试。与对照组相比，接受该分子治疗的小鼠肿瘤生长更缓慢，犀利士Cialis效果犀利士Cialis作用犀利士Cialis成分犀利士(Cialis)官網犀利士Cialis20mg 犀利士Cialis正品犀利士Cialis評價犀利士Cialis藥局犀利士Cialis副作用犀利士Cialis價格他達拉非犀利士Cialis5mg 印度犀利士犀利士壯陽犀利士Cialis吃法犀利士Cialis哪裡買瓶裝犀利士Cialis 盒裝犀利士Cialis 犀利士Cialis切片存活时间也更长，这这表明AC484很可能单独发挥作用，而原因可能正是AC484的双重作用机制。研究团队还发现，同时接受AC484和一种抗PD-1药物治疗的小鼠表现出了更为显著的收益，这表明该分子可能与其他免疫疗法联合发挥更强大的作用。

研究人員揭示了AC484在實驗室動物中具有強大療效的潛在作用機制。他們發現，抑制腫瘤細胞中的PTPN2和PTPN1，使得細胞更容易受到免疫細胞產生的特定細胞殺傷訊號的影響，同時也讓能對抗腫瘤的NK細胞和T細胞更活躍。

此外，AC484似乎減少了T細胞耗竭。經過此分子處理的T細胞能維持正常功能和細胞分裂，即使在不利於T細胞生長的環境中（例如沒有明顯免疫細胞浸潤的腫瘤，或已在身體其他部位擴散的腫瘤中），也有助於控制癌症生長。研究人員指出，AC484能增強JAK-STAT訊號，可能有助於維持T細胞活性，避免T細胞耗竭。這種對T細胞的強大作用還沒有在其他免疫療法中觀察到。

▲ AC484能增強T細胞和NK細胞的效應（圖片來源：參考資料[1]）

研究人員表示，在動物實驗中，他們觀察到腫瘤的CD8+ T細胞簇更活躍，它們增殖能力更強、不知疲倦。

這項研究將早期生物學與標靶發現轉化為臨床化合物。這也是首個已知的活性位點磷酸酶抑制劑。性功能障礙專區勃起功能專區克制敏感度專區催情春藥專區

印度學名藥專區迷幻昏睡專區延時噴霧專區陰莖增大專區“這是一次評估免疫反應如何工作的絕佳機遇，”該研究的共同通訊作者Robert Manguso教授說，“在臨床研究中進一步探索這一信號通路的能力非常重要。”

綜上，研究人員發現：透過抑制PTPN2/PTPN1，AC484讓T細胞和NK細胞變成更強大的腫瘤細胞殺手，也使得腫瘤細胞更容易遭受攻擊。同時，阻斷PTPN2/ PTPN1有助於減少T細胞耗竭，進而為減輕腫瘤免疫療法的抗藥性奠定基礎。目前，艾伯維和Calico Life Sciences正在1期臨床試驗中對AC484和另一種相關分子進行檢驗。我們期待，AC484能在臨床試驗中發揮獨特的作用，改善癌症患者的免疫反應，最終讓腫瘤免疫療法發揮更重要的功效。

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